Ischämische Belastung in der Kryonik bewerten (die S-MIX-Kennzahl)

Eine Stunde ohne Kreislauf bei normaler Körpertemperatur hat andere biologische Folgen als eine Stunde ohne Kreislauf nach der Abkühlung des Patienten auf annähernd 0 °C.

Die verstrichene Zeit allein sagt deshalb wenig über die Bedingungen in der frühen Phase einer Kryokonservierung aus.

Die Kennzahl Standardized Measure of Ischemic Exposure, kurz S-MIX, berücksichtigt den zeitlichen Verlauf, die wechselnden Temperaturen und die Maßnahmen zur Stoffwechselunterstützung und schätzt daraus eine äquivalente Dauer bei normaler Körpertemperatur.

Das macht Fälle besser vergleichbar. Die geschätzte Belastung ist aber keine direkte Messung von Hirnschäden.

Was S-MIX zu messen versucht

Sobald der Kreislauf stoppt, sinkt die Sauerstoffzufuhr, während die Zellen weiter Energie verbrauchen.

Ionengradienten brechen zusammen, Zellen schwellen an, Membranen werden durchlässig, und biochemische Prozesse beginnen, Gewebe zu schädigen. Diese Prozesse laufen nicht alle mit derselben Geschwindigkeit ab.

Kühlung verlangsamt viele Reaktionen und senkt den Stoffwechselbedarf. Deshalb zählt neben der Zeit seit dem Kreislaufstillstand auch der Temperaturverlauf.

S-MIX schätzt, wie lange eine Ischämie ohne unterstützende Maßnahmen bei 37 °C dauern müsste, um im Modell dieselbe Belastung zu ergeben wie der dokumentierte Verlauf.

Das Ergebnis wird als Zeit angegeben, meist in Stunden und Minuten. Das Ergebnis entspricht nur dann der tatsächlich verstrichenen Zeit, wenn die Temperatur im gesamten Intervall bei 37 °C lag und keine Stoffwechselunterstützung erfolgte.

Woher das Modell stammt

R. Michael Perry schlug 1996 ein früheres Maß für ischämische Belastung vor. Spätere Arbeiten zu diesem Thema untersuchten, welcher Belastung bei normaler Körpertemperatur eine Ischämie unter Kühlung entspricht.

Perry und Aschwin de Wolf veröffentlichten 2020 die standardisierte Formulierung von S-MIX; im Jahr 2021 folgte eine Diskussion über die praktische Umsetzung.

Ihr Paper stellt Modellvarianten für lineare Kühlung, newtonsche Kühlung und die Berücksichtigung von Stoffwechselunterstützung vor.

Michael Benjamin und de Wolf wandten S-MIX später in einer Metaanalyse von 2021 systematisch auf historische Falldokumentationen an.

Benjamin hat die Formel nicht entwickelt. Er leistete einen wichtigen Beitrag zu ihrer praktischen Anwendung, zur Rekonstruktion von Daten und zur vergleichenden Fallanalyse.

Die Autoren beschreiben das Maß selbst als unvollkommenen Indikator und benennen ausdrücklich Annahmen, die verfeinert werden müssen.

Diese Entstehungsgeschichte ist wichtig. S-MIX ist ein von Praktikern entwickeltes Modell zur Verbesserung der Falldokumentation, aber keine klinisch validierte Skala zur Beurteilung des neurologischen Zustands.

Die zentrale Berechnung

Das veröffentlichte Modell verwendet 37 °C als normotherme Referenz und einen Q10-Wert von 2.

Unter dieser Annahme nimmt die ischämische Belastung bei jeder Absenkung um 10 °C nur noch halb so schnell zu.

Eine Stunde bei 37 °C entspricht einer S-MIX-Stunde. Eine Stunde bei 27 °C entspricht 30 Minuten im S-MIX-Modell, eine Stunde bei 17 °C entspricht 15 Minuten.

Bei 7 °C entspricht dieselbe verstrichene Stunde im Modell 7,5 Minuten. Nahe 0 °C sind es dem Modell zufolge etwa 4,6 Minuten.

In kompakter Form lautet die Temperaturgewichtung 2 hoch ((T minus 37) geteilt durch 10).

Für S-MIX wird dieser Gewichtungsfaktor über die Zeit integriert; der Beitrag jedes Intervalls wird anschließend mit dem jeweiligen Faktor für die Stoffwechselunterstützung gewichtet.

Sobald Eingabewerte und Rechenregeln feststehen, ist das Ergebnis rechnerisch eindeutig. Unsicher bleibt, wie gut das Modell die tatsächlichen Vorgänge im Gehirn des jeweiligen Patienten abbildet.

Ein einfaches Beispiel

Als Beispiel dient eine Stunde Ischämie ohne unterstützende Maßnahmen bei 37 °C, gefolgt von einer weiteren Stunde unter denselben Bedingungen bei 27 °C.

Das erste Intervall geht mit einer Stunde in die Berechnung ein. Das zweite geht mit einer halben Stunde ein; zusammen ergibt das einen S-MIX-Wert von 1 Stunde 30 Minuten.

Betrachten wir nun zwei Stunden Ischämie ohne unterstützende Maßnahmen bei 0 °C. Bei Q10 gleich 2 ergeben sie rund neun Minuten normotherm-äquivalente Belastung.

Die Kennzahl berücksichtigt also einen Zusammenhang, den die verstrichene Zeit allein nicht erkennen lässt: Rasche Kühlung beeinflusst, welche biologischen Folgen eine spätere Verzögerung hat.

Sie beweist nicht, dass neun Minuten bei 37 °C und zwei Stunden bei 0 °C identische Gewebeveränderungen hervorrufen.

Warum die Q10-Annahme nur eine Näherung ist

Der Q10-Wert beschreibt, wie sich die Geschwindigkeit eines biologischen oder chemischen Prozesses bei einer Temperaturänderung um 10 °C verändert.

Es gibt keinen einzigen Q10-Wert für alle schädigenden Prozesse. Ein Zusammenbruch der Energieversorgung, Veränderungen der Enzymaktivität, Membranschäden, Ödembildung und Autolyse können unterschiedlich von der Temperatur abhängen.

Wie stark die Temperatur diese Prozesse beeinflusst, kann sich zudem zwischen normaler Körpertemperatur und annähernd 0 °C verändern.

S-MIX legt Q10 auf 2 fest, um eine transparente, einheitliche Skala zu erhalten. Die ursprünglichen Autoren bezeichnen dies als vorläufige Näherung und warnen davor, sie zu weit zu strapazieren.

Ein anderer Q10-Wert würde das Ergebnis verändern, vor allem bei langen Phasen mit niedriger Temperatur.

Veröffentlichte S-MIX-Werte sind deshalb nur vergleichbar, wenn ihrer Berechnung dasselbe Temperaturmodell und dieselben Parameter zugrunde liegen.

Gemessene Temperatur ist besser als angenommene Kühlung

Am unmittelbarsten lässt sich S-MIX aus Temperaturmessungen in kurzen Abständen berechnen: Die gewichteten Beiträge der einzelnen Intervalle werden numerisch summiert.

Ältere oder unvollständige Fallaufzeichnungen enthalten mitunter nur eine Starttemperatur, eine Endtemperatur und eine Dauer.

Ein lineares Modell nimmt an, dass die Temperatur mit konstanter Rate gesunken ist. Das vereinfacht die Berechnung, doch bei äußerer Kühlung sinkt die Körpertemperatur selten so gleichmäßig.

Ein newtonsches Modell geht davon aus, dass die Abkühlung umso langsamer verläuft, je geringer der Unterschied zwischen der Körpertemperatur des Patienten und der Umgebungstemperatur ist. Das kann den tatsächlichen Verlauf besser abbilden, erfordert aber ebenfalls Parameter, die anhand der Daten angepasst oder durch Annahmen festgelegt werden müssen.

Keine der beiden Interpolationen kann Schwankungen, Unterbrechungen oder vorübergehende Erwärmungen rekonstruieren, die nie erfasst wurden.

Am aussagekräftigsten sind durchgehende Messreihen, gefolgt von gut dokumentierten Messdaten aus einzelnen Abschnitten; bei rechnerisch abgeleiteten Kurven muss die Unsicherheit ausdrücklich angegeben werden.

Der Ort der Temperaturmessung zählt

Ein menschlicher Körper kühlt nicht gleichmäßig. Haut, Speiseröhre, Rektum, Nasenrachenraum und tiefes Hirngewebe können zum selben Zeitpunkt unterschiedliche Temperaturen zeigen.

Der Ort der Sonde sollte deshalb immer zusammen mit dem S-MIX-Wert angegeben werden.

Eine Sonde an der Körperoberfläche kann bei Kühlung mit Eiswasser rasch eine niedrige Temperatur anzeigen, während tieferes Gewebe wärmer bleibt. Eine einzelne Temperaturkurve ohne Angabe des Messorts kann eine schnellere Abkühlung des Gehirns vortäuschen, als tatsächlich stattgefunden hat.

Eine verzögerte Reaktion des Sensors, ein Verrutschen der Sonde und fehlende Messwerte erhöhen die Unsicherheit.

Der Einsatz mehrerer kalibrierter Sonden verbessert die Fallaufzeichnung. Damit steht aber noch nicht fest, welche der gemessenen Temperaturen sich zur Vorhersage der jeweiligen Form neuronaler Schädigung am besten eignet.

Wie Stoffwechselunterstützung in den Score eingeht

Durch mechanische Herzdruckmassage und Beatmung kann nach einem Kreislaufstillstand sauerstoffreiches Blut im Körper zirkulieren. Sie stellt aber keine normale Hirndurchblutung wieder her.

In der veröffentlichten Berechnungsmethode werden Ischämiephasen ohne unterstützende Maßnahmen mit dem Faktor 1 und Phasen mit Herzdruckmassage und Beatmung mit dem Faktor 0,5 gewichtet.

Für das Ausspülen des Blutes mit einer sauerstoffangereicherten Lösung sieht die Methode unter den genannten Bedingungen einen Gewichtungsfaktor von 0 vor.

Durch diese Gewichtung gehen die betreffenden Intervalle mit einem geringeren Beitrag in den Gesamtwert ein.

Der Abschlag von 50 Prozent ist nicht aus direkten zerebralen Sauerstoffmessungen am jeweiligen Patienten abgeleitet. Die Publikation zur praktischen Umsetzung bezeichnet diesen Abschlag ausdrücklich als etwas willkürlich gewählt.

Wie tief die Herzdruckmassage ist, wie gut die Atemwege frei gehalten werden und wie häufig Unterbrechungen auftreten, unterscheidet sich von Fall zu Fall; ebenso variieren Gefäßwiderstand, Blutviskosität und Perfusionsdruck.

Die bloße Angabe „CPS vorhanden“ ist deshalb weniger aussagekräftig als Aufzeichnungen zur endtidalen Kohlendioxidkonzentration, zum Druck, zum Blutfluss und zu Unterbrechungen.

Warum ein Fall in Segmente unterteilt wird

Die frühe Phase der Kryokonservierung umfasst mehrere unterschiedliche Verfahrensschritte. Während der Wartezeit ohne Kreislauf, der äußeren Kühlung, der Herz-Lungen-Unterstützung, der Operation, des Ausspülens des Blutes und des Transports herrschen jeweils unterschiedliche Bedingungen.

Durch die Unterteilung des Verlaufs lässt sich für jedes Intervall eine eigene Temperaturkurve und ein eigener Gewichtungsfaktor für die Stoffwechselunterstützung ansetzen.

Der Gesamt-S-MIX ist die Summe aller Segmentbeiträge bis zum gewählten Endpunkt.

Ein aussagekräftiger Bericht benennt jedes Segment, gibt Beginn und Ende sowie die Temperaturen an und begründet jede Verringerung des berechneten Beitrags durch Stoffwechselunterstützung.

Ziehen zwei Analysten die Segmentgrenzen unterschiedlich oder wenden unterschiedliche Gewichte an, können sie aus derselben Fallbeschreibung unterschiedliche Gesamtwerte erhalten.

Die Veröffentlichung der Berechnungstabelle macht diese Abweichung nachprüfbar.

Der Endpunkt ist Teil der Definition

Die ursprüngliche Formulierung schätzt die Belastung vor der kryogenen Kühlung; als Endpunkt dient typischerweise das Erreichen einer Temperatur von etwa 0 °C.

Diese Grenze wurde aus praktischen Gründen gewählt; sie bedeutet nicht, dass die ischämische Belastung bei exakt 0 °C auf null sinkt.

Unterscheidet sich der Endpunkt zwischen Berichten, sind deren Gesamtwerte nicht direkt vergleichbar.

Der gemessene oder geschätzte Zeitpunkt, an dem die relevante Patiententemperatur diesen Endpunkt erreichte, muss angegeben werden.

Bei der anschließenden Perfusion mit Kryoprotektiva, der Kühlung auf Trockeneistemperatur und der weiteren Abkühlung treten andere Schädigungsmechanismen auf, für deren Beurteilung andere Messgrößen nötig sind.

S-MIX sollte nicht stillschweigend auf diese Phasen ausgeweitet werden, ohne ein neues Modell zu definieren.

Was S-MIX nicht erfasst

Der Score beginnt in der Regel beim Kreislaufstillstand. Hypoxie, Fieber, niedriger Blutdruck oder regionale Ischämien in der Sterbephase vor dem Kreislaufstillstand bleiben dabei möglicherweise unberücksichtigt.

Er misst weder vorbestehende Hirnschäden, Gerinnung, Ödeme, Gefäßverschlüsse noch die Gleichmäßigkeit der nachfolgenden Perfusion.

Er misst weder Kryoprotektivakonzentration, Toxizität, Eisbildung, Dehydrierung, thermischen Stress noch Rissbildung.

Er erfasst auch nicht den Zustand von Synapsen und Zellmembranen oder die Frage, ob sich identitätsrelevante Informationen aus den erhaltenen neuronalen Strukturen noch erschließen lassen.

Dafür sind ergänzende Befunde nötig: aufgezeichnete Messdaten zum Verfahrensablauf, CT-Aufnahmen und elektronenmikroskopische Untersuchungen, für die eine entsprechende Einwilligung vorliegt.

Deshalb sollte S-MIX zusammen mit weiteren Kriterien zur Beurteilung der Konservierungsqualität herangezogen werden und nicht allein die Rangfolge von Fällen bestimmen.

Ein niedrigerer Wert ist innerhalb des Modells besser

Bei sonst gleichen Bedingungen bedeutet ein niedrigerer S-MIX-Wert eine geringere geschätzte normotherm-äquivalente Belastung vor der kryogenen Kühlung.

Sonst gleiche Bedingungen sind selten gegeben.

Ein Fall mit niedrigem Score kann trotzdem eine schlechte kryoprotektive Perfusion aufweisen. Auch wenn die Versorgung verzögert beginnt und die geschätzte Belastung höher ausfällt, können ultrastrukturelle Merkmale in beträchtlichem Umfang erhalten bleiben.

Der Score ermöglicht Vergleiche hinsichtlich eines einzigen, im Modell erfassten Aspekts. Er liefert weder eine Wiederbelebungswahrscheinlichkeit noch einen Prozentsatz erhaltener Neuronen.

Es gibt keinen validierten Schwellenwert, der eine „erfolgreiche“ von einer „nicht erfolgreichen“ menschlichen Kryokonservierung trennt.

Ein minutengenaues Ergebnis aus geschätzten Temperaturen kann eine Genauigkeit vortäuschen, die die zugrunde liegenden Daten nicht hergeben.

Warum S-MIX trotzdem wertvoll ist

Ein unvollkommenes quantitatives Modell kann deutlich aussagekräftiger sein als Adjektive wie „schnell“, „verzögert“ oder „gut gekühlt“.

Wer S-MIX berechnet, muss den zeitlichen Verlauf rekonstruieren, Temperaturdaten aufbewahren und dokumentieren, wann Maßnahmen zur Stoffwechselunterstützung durchgeführt wurden.

Der S-MIX-Wert kann zeigen, welches Intervall am stärksten zur Gesamtbelastung beigetragen hat und wo Verbesserungen im Ablauf die Belastung am deutlichsten senken würden.

Über viele Fälle hinweg können konsistent berechnete Werte Trends bei Reaktionszeit, Kühlung und Dokumentationsqualität sichtbar machen.

Die Kennzahl macht auch Unsicherheit sichtbar. Fehlende Temperaturdaten sind nicht bloß ein Hindernis für die Berechnung, sie sind selbst ein Qualitätsproblem.

So eingesetzt, hilft S-MIX dem Team, die eigenen Abläufe zu beurteilen und zu verbessern.

Wie Tomorrow.bio S-MIX ausweist

Tomorrow.bio veröffentlicht anonymisierte Fallberichte im Bereich „Dokumente“ seiner Website. Die beiden hier betrachteten öffentlich zugänglichen Berichte aus dem Jahr 2023 nennen keinen S-MIX-Wert.

Spätere Berichte tun dies. Ein Bericht von 2024 und ein Bericht von 2025 enthalten jeweils eine eigene, segmentierte S-MIX-Berechnung.

Die Intervalle reichen beispielsweise von der rechtlichen Feststellung des Todes bis zum Beginn der Herz-Lungen-Unterstützung, von dort bis zur Operation oder Perfusion und von der Perfusion bis zum nächsten festgelegten Endpunkt.

Die Fallberichte geben neben S-MIX auch Temperaturkurven, soweit verfügbar die endtidale Kohlendioxidkonzentration, den Perfusionsdruck, den Brechungsindex, CT-Befunde und dokumentierte Probleme an.

Die Berichte weisen zudem darauf hin, welche Messwerte fehlen, rekonstruiert wurden oder nur eingeschränkt aussagekräftig sind. S-MIX dient damit als ein Kriterium zur Beurteilung der Konservierungsqualität im jeweiligen Fall, erlaubt für sich genommen aber kein Gesamturteil.

Das entspricht dem umfassenderen Programm von Tomorrow.bio zur Qualitätsbewertung: Ergebnisse sollen anhand nachvollziehbar dokumentierter Fälle verglichen und Verfahren verbessert werden.

Wie man einen S-MIX-Wert liest

Zunächst Start- und Endpunkt prüfen. Dann die zugrunde liegende Temperaturkurve und den Ort der Sonde betrachten.

Als Nächstes prüfen, für welche Intervalle wegen unterstützender Maßnahmen eine geringere Belastung angesetzt wurde und ob physiologische Messdaten im Bericht deren Wirksamkeit belegen.

Auf fehlende Daten, abgeleitete Temperaturen und vorübergehende Erwärmung achten. Prüfen, ob beim Vergleich von Fällen dieselben Berechnungsregeln verwendet wurden.

Schließlich den S-MIX-Wert gemeinsam mit den Daten zur Perfusion und den nach Abschluss des Verfahrens angefertigten Aufnahmen beurteilen.

Eine präzise wirkende Zahl sollte helfen, die Bewertung des Falls nachzuvollziehen; sie ersetzt nicht die Prüfung der Falldokumentation.

Fazit

S-MIX beantwortet eine eng umrissene, aber nützliche Frage: Wie hoch ist laut Modell die temperaturgewichtete ischämische Belastung vor der kryogenen Kühlung?

S-MIX kann jedoch nicht beantworten, was die meisten Menschen vor allem wissen möchten: In welchem Umfang bleiben die für Erinnerung und Identität relevanten Strukturen erhalten, und inwieweit lassen sie sich wiederherstellen?

S-MIX schafft einheitliche Vergleichsgrundlagen, macht Berechnungen nachvollziehbar und liefert Hinweise zur Verbesserung der Abläufe. Problematisch wird es, wenn die modellierte Belastung mit einem gemessenen biologischen Befund gleichgesetzt wird.

Weiterführende Informationen

• S-MIX-Formulierung und Diskussion zur Umsetzung von Perry und de Wolf
• Analyse von Fallkennzahlen durch Benjamin und de Wolf aus dem Jahr 2021
• Ultrastrukturelle Auswirkungen normothermer und kalter zerebraler Ischämie
• Wie Ischämie die Kryokonservierung beeinflusst
• Bereitschaft, Stabilisierung und erste Kühlung
• Technische Herausforderungen für eine hochwertige Konservierung